在電子信息時(shí)代，遠(yuǎn)程醫(yī)療的蓬勃發(fā)展有效緩解了基礎(chǔ)醫(yī)療資源分布不均衡以及醫(yī)療需求日益增長(zhǎng)等問題，具有顛覆性的意義。新冠疫情的爆發(fā)強(qiáng)調(diào)了遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)在自然災(zāi)害和緊急公共事件中不可替代的重要角色。借助嵌入在各類可穿戴設(shè)備中的傳感裝置，遠(yuǎn)在千里之外的醫(yī)生可以實(shí)時(shí)、連續(xù)地獲得患者的生理信號(hào)和數(shù)據(jù)，掌握病情，開出電子處方。
目前，給藥系統(tǒng)是遠(yuǎn)程醫(yī)療領(lǐng)域中發(fā)展最為薄弱的環(huán)節(jié)。藥品在大型制藥公司被集中量產(chǎn)并通過緩慢且昂貴的運(yùn)輸鏈送到患者手中，極大地降低了遠(yuǎn)程醫(yī)療的效率。增材制造，通常被稱為3D打印，在生產(chǎn)藥品領(lǐng)域具有諸多優(yōu)勢(shì)，可以靈活自由地設(shè)計(jì)藥品組成和形狀，快速按需生產(chǎn)加工，并且最大限度地降低材料浪費(fèi)。3D打印以層堆積的方式可以生產(chǎn)個(gè)性化的片劑和組織支架，獲得定制的藥品組成和釋放規(guī)律。FDA已經(jīng)通過了3D打印生產(chǎn)的藥品（Spritam），表明3D打印在藥物生產(chǎn)領(lǐng)域的實(shí)際應(yīng)用潛力。3D打印可以實(shí)現(xiàn)藥品的去中心化制造，推動(dòng)社區(qū)藥房的建設(shè)，并有望從根本上改變醫(yī)療方式。

盡管3D打印技術(shù)在藥品制造領(lǐng)域有了一定的發(fā)展，但主要集中在口服片劑的生產(chǎn)?？诜瑒┐嬖谀繕?biāo)靶向性差、胃腸道滯留時(shí)間短和生物利用度低等問題。相比之下，經(jīng)皮給藥規(guī)避了上述弊端，尤其是微針具有無痛、微創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，并且其操作簡(jiǎn)單，適合未經(jīng)專業(yè)訓(xùn)練的患者自助治療。在諸多材料中，具有生物親和性的聚合物是制備微針的安全、理想材料，不必?fù)?dān)心皮膚破裂造成的免疫問題。聚合物微針通常依賴于模板制備，具有高昂的加工成本和人力成本，量產(chǎn)受到限制。而且模板制備也極大地限制了微針結(jié)構(gòu)的靈活調(diào)整。3D打印提供了制備微針的一種新思路，擺脫了預(yù)制模板的限制。但是微針通常具有跨尺度的結(jié)構(gòu)特征，整體尺寸呈現(xiàn)亞毫米級(jí)，針尖僅僅幾個(gè)微米。高精度的針尖需要高精度的打印機(jī)以緩慢的速度加工獲得，嚴(yán)重影響了微針的加工效率和實(shí)際應(yīng)用。此外，光聚合機(jī)制也限制了聚合物微針的材料選擇，降低了3D打印的材料多樣性。針對(duì)上述問題，也有研究采用提拉成型技術(shù)加工微針，但是這些方法都需要借助外力，諸如電場(chǎng)、磁場(chǎng)、溫度梯度等，在微針固化成型前來維持微針的形狀。液滴氣流技術(shù)雖然不需要在聚合物中加入額外的添加劑，但是并不適合多功能微針的集成制備。因此，微針的加工技術(shù)亟待突破來實(shí)現(xiàn)微針在個(gè)性化經(jīng)皮給藥的應(yīng)用潛力。

針對(duì)上述問題，南京大學(xué)孔德圣教授、寧興海教授和王曉亮副教授提出一種多材料直寫3D打印方法以實(shí)現(xiàn)按需制備集成微針貼片。在多種聚合物溶液中加入納米二氧化硅顆粒來獲得具有屈服應(yīng)力行為的復(fù)合墨水。該墨水配方具有良好的材料多樣性，適用于水溶性、可降解以及不可降解等多種聚合物體系。不同于傳統(tǒng)的層堆積的加工方式，該工作采用可控的擠出、提拉成型的技術(shù)得到定制的高精度微針。借助兩步法擠出方法可以獲得具有犧牲層的雙層微針，從而實(shí)現(xiàn)可靠的微針皮膚扎入效率。根據(jù)病情可以設(shè)計(jì)制備個(gè)性化多功能微針貼片，獲得優(yōu)異的協(xié)同治療效果并最大限度降低副作用。借助多材料直寫3D打印制備集成微針貼片為自助經(jīng)皮給藥提供了一個(gè)豐富的、經(jīng)濟(jì)的平臺(tái)。這種按需配藥方式有望彌補(bǔ)遠(yuǎn)程醫(yī)療發(fā)展中的缺口。

該研究以“Multifunctional Microneedle Patches via Direct Ink Drawing of Nanocomposite Inks for Personalized Transdermal Drug Delivery”為題發(fā)表在ACS Nano期刊上。南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院博士后李妍妍和陳柯戎為共同第一作者，孔德圣教授、寧興海教授和王曉亮副教授為共同通訊作者。

基于墨水直寫3D打印技術(shù)制備集成式微針貼片

將聚合物溶液、納米二氧化硅顆粒和有效活性成分均勻混合得到復(fù)合物墨水并灌注到注射器中。配備常用擠出針頭的注射器連接著氣動(dòng)控制系統(tǒng)并裝載在電動(dòng)三軸平臺(tái)上。通過擠出、提拉成型的技術(shù)可以輕松獲得高精度的聚合物微針（視頻1）。打印得到的微針在真空干燥固化前不需要借助任何外力就可以保持形狀。使用300 μm內(nèi)徑的針頭可以提拉產(chǎn)生5 μm直徑的高精度針尖，而標(biāo)準(zhǔn)的直寫式工藝產(chǎn)生的細(xì)絲直徑和擠出針頭內(nèi)徑相當(dāng)。該研究使用的直寫式加工工藝克服了這一結(jié)構(gòu)限制并且在精度上顯著提高了大約兩個(gè)數(shù)量級(jí)。可獨(dú)立尋址的針頭可以直接實(shí)現(xiàn)在任意指定位置打印微針。此外，該研究可以設(shè)計(jì)微針貼片的密度和尺寸來滿足實(shí)際應(yīng)用的需求。

這項(xiàng)加工工藝具有高度的靈活性和可擴(kuò)展性，適用于水溶性聚合物、可降解聚合物和不可降解聚合物等多種材料體系，可以根據(jù)應(yīng)用場(chǎng)景自由選擇合適的微針材料。該研究提供了借助多材料打印機(jī)制備集成貼片的過程（視頻2），展示了一個(gè)先進(jìn)的多功能治療平臺(tái)的應(yīng)用潛力。

圖1直接制備微針的3D打印平臺(tái)和多功能聚合物微針的貼片級(jí)集成

利用墨水直寫3D打印技術(shù)制備定制微針

為了揭示微針成型的機(jī)制，研究人員對(duì)墨水直寫3D打印過程進(jìn)行了更加細(xì)致的研究。采用臥式高幀率顯微相機(jī)可以捕捉到微針成型過程中的關(guān)鍵步驟。當(dāng)針頭貼近基底達(dá)到預(yù)定的高度后，在氣壓的推動(dòng)下納米復(fù)合物墨水被擠出并粘在基底上，隨后針頭向上提拉帶動(dòng)墨水拉伸，在毛細(xì)管作用下，液體橋形成并持續(xù)在頸部收縮直到液體橋發(fā)生斷裂形成微針結(jié)構(gòu)。

漿料的流變性質(zhì)主導(dǎo)了它們?cè)谔崂^程中的行為。以羥基乙酸共聚物（PLGA）墨水為例，研究人員使用二甲基亞砜和二氧六環(huán)復(fù)配的溶劑體系來溶解PLGA得到PLGA溶液，該溶液是牛頓流體，其粘度和剪切速度無關(guān)，始終保持5 Pa·s的低粘度狀態(tài)，在擠出時(shí)會(huì)不受控制地鋪展開來，因此并不適配這項(xiàng)微針加工技術(shù)。在此基礎(chǔ)上，研究人員加入10 wt%的納米二氧化硅顆粒，其靜態(tài)粘度顯著提升，在0.01/s時(shí)達(dá)到8.1 × 10? Pa·s。該墨水具有強(qiáng)烈的剪切稀化特性，剪切速率送0.01/s提升至100/s時(shí)，其粘度下降了3個(gè)數(shù)量級(jí)。在低剪切應(yīng)力下，其儲(chǔ)能模量比耗能模量高大約一個(gè)數(shù)量級(jí)，達(dá)到~ 6 × 10?Pa。這樣的高模量特性使得墨水在靜止?fàn)顟B(tài)下可以保持類固體的屬性，這主要是因?yàn)榧{米二氧化硅顆粒形成了三維鏈狀網(wǎng)絡(luò)。在630 Pa的剪切應(yīng)力下，兩條模量曲線存在交點(diǎn)，表明墨水發(fā)生了從類固體到類液體的轉(zhuǎn)變。這種流動(dòng)行為的巨大轉(zhuǎn)變來源于納米二氧化硅顆粒網(wǎng)絡(luò)在剪切應(yīng)力下被破壞。正是這種剪切稀化特性和屈服應(yīng)力行為使得墨水可以在較小的壓力下被流暢可控地?cái)D出。而擠出成型之后，微針的結(jié)構(gòu)可以在沒有任何外力作用下保持住，這來源于墨水在撤去剪切后快速地恢復(fù)到類固體的狀態(tài)。因此，通過納米二氧化硅顆粒網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)變化，可以實(shí)現(xiàn)墨水在類固體和類液體狀態(tài)之間的可逆轉(zhuǎn)變，從而使得屈服應(yīng)力流體墨水具有微針打印成型的能力。雖然提拉聚合物溶液形成液體橋是一種共性的現(xiàn)象，但是液體橋傾向于收縮來維持表面能最低的狀態(tài)。高模量的快速恢復(fù)對(duì)微針克服表面張力保持形狀結(jié)構(gòu)起到了至關(guān)重要的作用。當(dāng)納米二氧化硅顆粒的添加量只有6 wt%時(shí)，該墨水依然具有良好的剪切稀化特征，但是靜態(tài)儲(chǔ)能模量?jī)H有6 × 103Pa。當(dāng)液體橋斷裂以后，會(huì)收縮形成圓頂狀結(jié)構(gòu)（視頻3）。雖然該漿料快速恢復(fù)到了類固體狀態(tài)，但是較低的儲(chǔ)能模量不足以抵抗液體橋的塌縮。綜上，具有剪切稀化特征、屈服應(yīng)力行為和高模量的快速恢復(fù)是微針制備和形狀保持的關(guān)鍵流變學(xué)要素。

通過調(diào)節(jié)氣壓、速度、針頭內(nèi)徑等參數(shù)可以調(diào)節(jié)微針的結(jié)構(gòu)。每個(gè)參數(shù)都對(duì)微針結(jié)構(gòu)有不同的影響效果，氣壓可以改變微針的底部直徑，速度可以影響微針的高度，針頭內(nèi)徑可以調(diào)節(jié)微針的整體尺寸，通過不同參數(shù)的組合可以定制微針的形狀和尺寸。該工藝可以輕松獲得傳統(tǒng)模板法較難實(shí)現(xiàn)的高長(zhǎng)徑比的微針。此外不同形狀的微針可以集成在同一個(gè)貼片中來消除“釘床效應(yīng)”。打印好的微針通過真空干燥的方式固化成型。在干燥的過程中，微針的體積會(huì)收縮，但是始終保持了原始微針的基本形狀。

圖2 通過墨水直寫3D打印技術(shù)制備具有可控形狀的微針

用于可靠皮膚扎入的雙層微針

皮膚具有粘彈性，因此單層微針難以徹底扎入皮膚，會(huì)造成均勻分布在微針內(nèi)的活性藥物成分的浪費(fèi)。為了應(yīng)對(duì)這個(gè)問題，該研究采用了兩步擠出法制備了雙層微針（視頻4），由水溶性的底座和上層的載藥微針組成。當(dāng)微針扎入皮膚，水溶性底座溶解，將上層微針留在皮膚內(nèi)持續(xù)釋放藥物進(jìn)行治療。

圖3 用于可靠皮膚扎入的雙層微針

集成式多功能微針貼片用于腫瘤治療

癌癥是威脅人類壽命的主要因素。在所有的治療方式中，化療是首選。但是受限于耐藥性，協(xié)同治療是更優(yōu)的選擇。因此該研究發(fā)展了多功能微針貼片對(duì)皮膚癌癥進(jìn)行協(xié)同治療，以期獲得良好的治療效果和極低的副作用。根據(jù)藥物特點(diǎn)，研究人員選擇不同的聚合物體系包裹活性藥物成分從而獲得不同的釋放曲線。將姜黃素包裹在水溶性微針中，姜黃素可以在3小時(shí)釋放60%，達(dá)到速釋的效果。將鹽酸阿霉素裝載在可降解微針中，可以在兩周內(nèi)持續(xù)釋放，達(dá)到緩釋的目的。因此研究人員可以根據(jù)實(shí)際需求設(shè)計(jì)藥物的釋放規(guī)律，達(dá)到最佳的治療效果。此外，研究人員還可以將紅外吸收劑加入微針中，起到熱療的效果。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明多功能微針貼片具有良好的協(xié)同抗腫瘤細(xì)胞效果。

圖4多功能微針貼片用于體外抗腫瘤治療

體內(nèi)腫瘤治療效果評(píng)估

研究人員建立了小鼠輕癥和重癥黑色素瘤模型，根據(jù)病情設(shè)計(jì)了不同的微針貼片，獲得了良好的協(xié)同治療效果和較小的副作用，展示了這項(xiàng)技術(shù)在個(gè)性化醫(yī)療的應(yīng)用潛力。

圖5 體內(nèi)黑色素瘤治療效果評(píng)估

綜上所述，本工作開發(fā)了一種低成本、強(qiáng)擴(kuò)展的集成聚合物微針加工方法。高精度的微針通過可控的擠出、提拉工藝按需制備。利用納米二氧化硅可以制備屈服應(yīng)力流體墨水。調(diào)節(jié)打印參數(shù)可以靈活調(diào)控微針形狀和結(jié)構(gòu)，擺脫了預(yù)制模板的限制。兩步法制備的雙層微針可以實(shí)現(xiàn)可靠的皮膚扎入。多功能集成微針貼片可以集成熱療和化療，實(shí)施協(xié)同治療方案。根據(jù)病情，可以設(shè)計(jì)個(gè)性化微針貼片，獲得最佳的治療效果和極小的副作用。

按需制造多功能微針貼片為下一代遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)提供了一個(gè)多樣且有力的治療平臺(tái)。集成貼片有望為遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)提供一種極富吸引力的給藥方式。和身體共形接觸的傳感器為電生理信號(hào)的實(shí)況檢測(cè)帶來了重大的機(jī)遇，這些信號(hào)通過大數(shù)據(jù)分析被發(fā)送到云端建立個(gè)人健康數(shù)據(jù)庫。如果檢測(cè)到異常的身體信號(hào)，會(huì)立刻發(fā)送到千里之外的醫(yī)療服務(wù)提供者手中，進(jìn)行可靠的診斷并開出電子處方。電子處方通過云端發(fā)送到患者當(dāng)?shù)氐淖詣?dòng)化藥房基站?；究梢园葱枭a(chǎn)個(gè)性化的微針貼片。患者就近取到貼片自助經(jīng)皮給藥治療。多功能貼片的3D打印展示了一個(gè)多樣性的藥物制造平臺(tái)，有望填補(bǔ)遠(yuǎn)程醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)展中的空白。

圖6 基于墨水直寫3D技術(shù)制備的微針為遠(yuǎn)程醫(yī)療領(lǐng)域提供了個(gè)性化的經(jīng)皮給藥平臺(tái)

論文鏈接： https://doi.org/10.1021/acsnano.3c04758