據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球醫(yī)療器械總銷售額達(dá)到4774億美元，貿(mào)易額復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)5.6%，已成為世界經(jīng)濟(jì)的支柱性產(chǎn)業(yè)。而其中生物醫(yī)用材料及制品的整體市場(chǎng)份額為40%，達(dá)到1910億美元，且占比持續(xù)增長(zhǎng)，是朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)中的朝陽(yáng)領(lǐng)域。

聚醚醚酮（PEEK）

聚醚醚酮(PEEK)是英國(guó)帝國(guó)化學(xué)工業(yè)集團(tuán)(ICI)于20世紀(jì)80年代初實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的特種工程塑料。PEEK復(fù)合材料具有良好的生物相容性及生物惰性，不具有致敏性，也不會(huì)引起任何染色體畸變，在生物醫(yī)用領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。

PEEK在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用 圖源：南京首塑

作為最大的PEEK材料制造商，1989年威格斯公司的KEMMISHDAVIDJOHN團(tuán)隊(duì)已開始進(jìn)行PEEK醫(yī)用植入材料的研發(fā)(相關(guān)專利DE69032928D1)。國(guó)內(nèi)外眾多公司紛紛投入PEEK生物醫(yī)用材料的研究，經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，現(xiàn)已有多種PEEK生物醫(yī)用材料投入市場(chǎng)應(yīng)用當(dāng)中，例如：Victrex公司的子公司Invibio生產(chǎn)的PEEK-OPTIMA系列材料，下文將會(huì)分類詳細(xì)介紹。

索爾維同樣對(duì)PEEK具有較為深入的研究，并推出了一種名為Solviva的系列生物材料，提供一種與人體中的體液和組織永久接觸的產(chǎn)品，其中Zeniva具有高強(qiáng)度、剛度、韌度、耐疲勞性及生物穩(wěn)定性，滿足ASTMF2026-07標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)用于外科植入物的PEEK的要求；贏創(chuàng)公司的VESTAKEEP植入級(jí)PEEK，在國(guó)內(nèi)外測(cè)試結(jié)果表明具有優(yōu)異的生物相容性，且沒(méi)有副作用。

專利分析

PEEK本身是生物惰性材料，PEEK植入體與骨組織之間的整合能力不強(qiáng)，這限制了PEEK在硬組織修復(fù)與替換領(lǐng)域的應(yīng)用。尋求改性是本領(lǐng)域的常規(guī)手段，而常規(guī)的生物活性陶瓷雖然能夠改善PEEK的生物活性，但降低了力學(xué)性能，如何在保持PEEK力學(xué)性能的同時(shí)提高其生物活性是目前的研究熱點(diǎn)。

PEEK醫(yī)療應(yīng)用 圖源：首塑

本文重點(diǎn)關(guān)注以下3種改性的PEEK復(fù)合材料，包括碳纖維、磷灰石和玻璃纖維，這3種方法是目前應(yīng)用最廣泛的改性手段。筆者在INCOPAT全球數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)涉及這3種PEEK復(fù)合材料、且應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域的專利進(jìn)行了檢索，并通過(guò)對(duì)2000年后至2021年12月31日的專利進(jìn)行了篩查，篩選后結(jié)果如圖1所示。

通過(guò)對(duì)3種復(fù)合材料的申請(qǐng)量進(jìn)行橫向的比較可知，涉及碳纖維和磷灰石改性的PEEK復(fù)合材料的申請(qǐng)量基本相當(dāng)，分別有593和587項(xiàng)專利，遠(yuǎn)超于使用玻璃纖維改性的PEEK復(fù)合材料的214項(xiàng)專利，從這一對(duì)比中可以看出碳纖維和磷灰石改性的PEEK復(fù)合材料的使用量更多，關(guān)注度和重視程度也更高。

圖2所示為3種PEEK復(fù)合材料申請(qǐng)趨勢(shì)的橫向?qū)Ρ?。雖然碳纖維和磷灰石改性的PEEK復(fù)合材料的申請(qǐng)量相當(dāng)，但是從圖2可以看出，在2014年之前，碳纖維改性PEEK的申請(qǐng)量均高于磷灰石改性PEEK復(fù)合材料，而從2015年開始，磷灰石改性的手段明顯更受重視，申請(qǐng)量出現(xiàn)高漲幅，顯示出強(qiáng)勁的發(fā)展態(tài)勢(shì)，在2016年，磷灰石改性PEEK申請(qǐng)量達(dá)到最高值，約有58項(xiàng)專利，而碳纖維改性PEEK的發(fā)展出現(xiàn)疲軟的態(tài)勢(shì)，在2019年申請(qǐng)量達(dá)到最高值，約有46項(xiàng)專利，發(fā)展情況不如磷灰石改性PEEK。而玻璃纖維改性PEEK復(fù)合材料的申請(qǐng)量一直低于另外2種改性手段，發(fā)展整體較為平緩。

圖3所示為3種PEEK復(fù)合材料全球?qū)＠季值臋M向?qū)Ρ惹闆r，可以看出，3種復(fù)合材料的專利申請(qǐng)中，在美國(guó)和中國(guó)公開的專利數(shù)量都是遙遙領(lǐng)先的，其中碳纖維和玻璃纖維改性PEEK領(lǐng)域，美國(guó)市場(chǎng)是重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象，而磷灰石改性PEEK復(fù)合材料，中國(guó)呈現(xiàn)出反超的態(tài)勢(shì)。除美國(guó)和中國(guó)外，歐洲等國(guó)、韓國(guó)、日本市場(chǎng)同樣很受重視。

改性PEEK復(fù)合材料技術(shù)進(jìn)展與專利分析

1 碳纖維增強(qiáng)PEEK復(fù)合材料

PEEK是極佳的骨關(guān)節(jié)材料，其生物相容性和光滑性是其他材料無(wú)法替代的。但PEEK力學(xué)強(qiáng)度不足，不能為骨骼生長(zhǎng)提供一個(gè)穩(wěn)定的環(huán)境。碳纖維(CF)具備熱膨脹系數(shù)極小、摩擦系數(shù)小、等優(yōu)點(diǎn)，目前碳纖維增強(qiáng)PEEK(CFR-PEEK)的國(guó)內(nèi)外研究焦點(diǎn)是摩擦腐蝕耦合性能及影響因素(如表面粗糙度)、磨屑的生物相容性等方面。

王克軍等研究了一種短碳纖維增強(qiáng)聚醚醚酮，實(shí)驗(yàn)表明，改性后的聚醚醚酮與血液相容性較好，無(wú)任何毒性，組織相容性好。應(yīng)力測(cè)試顯示短碳纖維增強(qiáng)聚醚醚酮材料能夠滿足復(fù)合全髖假體材料對(duì)生物相容性及力學(xué)性能的需求。

由于CF與PEEK基體結(jié)合時(shí)，二者之間的結(jié)合強(qiáng)度較弱，進(jìn)而對(duì)復(fù)合材料的耐摩擦性能不利，對(duì)CF進(jìn)行表面改性處理是該領(lǐng)域的有效手段。

Sharma等研究了經(jīng)氮氧等離子體處理的CF(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為67%~68％)增強(qiáng)PEEK復(fù)合材料的生物摩擦學(xué)性能。結(jié)果表明，摩擦系數(shù)改性處理前的0.32，下降至處理后的0.21，磨損率則從1.4×10-15m3／(N·m)降到1×10-15m3/(N·m)。處理后的摩擦磨損性能提高了60%。主要原因在于臭氧處理增加了CF表面的羧基含量，增加了界面結(jié)合力，從而提高了復(fù)合材料的耐磨損性。

2006年Invibio公司在PEEK-OPTIMA生物材料的基礎(chǔ)上研發(fā)成功其碳纖維增強(qiáng)材料CRF/PEEK-OPTIMA(相關(guān)專利WO2007099307A1)，由PEEK-OPTIMA聚合物材料和分布于其中的短切碳纖維復(fù)合而成。該CRF/PEEK-OPTIMA聚合物用作關(guān)節(jié)材料時(shí)，顯示出了優(yōu)異的耐磨性能，與金屬-UHMWPE關(guān)節(jié)相比，相同條件下其磨損因子降低了60%以上，與金屬-金屬關(guān)節(jié)相比，其磨損因子降低了40%以上。

CFR/PEEK-OPTIMA的撓曲剛度與人體骨骼更接近，因此由其制備的關(guān)節(jié)材料允許更好的負(fù)荷分擔(dān)，減少了應(yīng)力遮擋的影響。2012年Invibio公司開發(fā)的碳纖維增強(qiáng)材料被用于德國(guó)Aesculap公司生產(chǎn)的EnduRo膝關(guān)節(jié)修復(fù)系統(tǒng)，大大增強(qiáng)了植入材料的使用壽命并降低了后續(xù)修復(fù)手術(shù)的必要性。

筆者對(duì)CFR-PEEK復(fù)合材料的應(yīng)用方向進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果如圖4所示，可以看出，目前CFR-PEEK復(fù)合材料主要應(yīng)用在脊骨相關(guān)領(lǐng)域，例如脊椎骨、脊椎盤，關(guān)節(jié)、脊柱定位器或穩(wěn)定器、骨骼、植入血管、外板、銷釘或螺釘?shù)确矫妫渲屑构窍嚓P(guān)方面的應(yīng)用是最多的。

圖5所示為CFR-PEEK復(fù)合材料的主要申請(qǐng)人，圖6所示為CFR-PEEK復(fù)合材料全球?qū)＠闹饕暾?qǐng)國(guó)家/地區(qū)布局。

可以看出，排名前10的申請(qǐng)人中，國(guó)外申請(qǐng)人占9位，中國(guó)申請(qǐng)人僅上海交通大學(xué)榜上有名，而在全球布局中，美國(guó)、中國(guó)以較大優(yōu)勢(shì)領(lǐng)先其他國(guó)家/地區(qū)?？梢?，目前在該領(lǐng)域，專利技術(shù)更多地掌握在國(guó)外大公司手中，而國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人申請(qǐng)數(shù)量多但分布分散，缺少深度研發(fā)該領(lǐng)域的實(shí)力強(qiáng)勁的申請(qǐng)人。

圖7所示為CFR-PEEK復(fù)合材料的技術(shù)功效分布情況，從該圖中可以看出，專利技術(shù)重點(diǎn)關(guān)注的改進(jìn)方向，例如，降低成本、提高穩(wěn)定性、降低復(fù)雜性是改進(jìn)最多的技術(shù)功效，這與其申請(qǐng)人多為企業(yè)有關(guān)，企業(yè)申請(qǐng)人對(duì)控制成本是放在首位的；而提高強(qiáng)度、安全性、耐磨性及便利性是第2梯隊(duì)，這一方面，無(wú)論是從企業(yè)角度還是研發(fā)角度，都是重要的改進(jìn)點(diǎn)，是本領(lǐng)域一直追求的改進(jìn)方向。

2004年，BENOISTGIRARDSAS公司研發(fā)了一種假體髖臼杯(GB0422666D0)，包括由復(fù)合材料制成的軸承表面層，該復(fù)合材料包括PEEK樹脂和至少20%至40%的短碳纖維，以及一個(gè)或多個(gè)背襯層以提供屏障孔隙率、粗糙度。背襯層可以涂覆有生物活性材料。

同年，上海交通大學(xué)研發(fā)了一種全髖股骨頭假體(CN1593356A)，假體由內(nèi)層及外層構(gòu)成，內(nèi)層為連續(xù)碳纖維增強(qiáng)PEEK層，外層為短切碳纖維增強(qiáng)PEEK層，通過(guò)芯棒模具和假體模具把兩種復(fù)合材料層熱壓合模。該材料能與股骨緊密結(jié)合、增加股骨近端應(yīng)力傳遞。

2010年，HaiHTrieu研發(fā)了一種用于插入椎間盤空間以穩(wěn)定椎間盤的脊柱植入物(US13010569)，該植入物包括與不透射線和骨傳導(dǎo)性骨固定部件耦合的射線可透聚合物基底，該聚合物基底為植入物提供相鄰椎骨之間的牢固固定。植入物包括植入物基底和耦合到植入物基底的固定部件。植入物優(yōu)選包括:與不透射線的鈦(Ti)或鈦(Ti)合金固定部件耦合的碳纖維增強(qiáng)的PEEK基底。該專利已于2011年轉(zhuǎn)讓給華沙整形外科公司。

2 磷灰石增強(qiáng)PEEK復(fù)合材料

羥基磷灰石(HA)是人體硬組織(如骨、牙齒等)的主要礦物相，具有良好的骨傳導(dǎo)性，能夠與人體骨組織形成牢固的化學(xué)鍵性結(jié)合，且能刺激新骨骼生長(zhǎng)，不引起毒性、炎癥或異物反應(yīng)，其對(duì)PEEK基體的生物活性改善有顯著提高。

21世紀(jì)初期，AbuBakar等采用熔融共混、擠出造粒、注塑成型的方法將微米球形HA加到PEEK基體中，制備了PEEK/μ-HA復(fù)合材料。經(jīng)測(cè)試，含30%(體積分?jǐn)?shù))HA的PEEK復(fù)合材料的斷裂應(yīng)變、彈性模量和拉伸強(qiáng)度與皮質(zhì)骨相近，且具有較高的疲勞強(qiáng)度。

與微米球形HA相比，納米HA具有更高的比表面積和更高的生物活性。Ma等采用相同的加工方式制備了一系列不同HA含量的復(fù)合材料，測(cè)試結(jié)果表明，材料的拉伸強(qiáng)度隨納米HA含量增加而降低，但彈性模量和壓縮強(qiáng)度呈先增加再降低的趨勢(shì)。納米HA增加了材料的表面潤(rùn)濕性和粗糙度，納米HA-PEEK復(fù)合材料組成骨細(xì)胞的黏附、鋪展、增殖、堿性磷酸酶(ALP)活性、鈣結(jié)節(jié)形成和成骨相關(guān)基因的表達(dá)均優(yōu)于純PEEK組及超高分子量聚乙烯(UHMWPE)組。

Invibio公司于2013年開發(fā)出了PEEK-OPTIMA和羥基磷灰石的復(fù)合物“H強(qiáng)化型PEEK-OPTIM聚合物”，該植入型生物材料獨(dú)特地整合了2種已經(jīng)得到臨床驗(yàn)證的先進(jìn)生物材料，保證HA覆蓋植入物的全部表面，相比于PEEK-OPTIMA，HA強(qiáng)化型PEEK-OPTIM聚合物能夠使得新骨骼在6周內(nèi)形成，并在6~12周內(nèi)為新生骨骼高質(zhì)量的附著于材料上提供一個(gè)更為適宜的環(huán)境。

HA強(qiáng)化型PEEK-OPTIM聚合物在脊柱融合術(shù)中顯示出巨大潛力，該材料于2015年底在中國(guó)成功通過(guò)生物兼容性測(cè)試，并通過(guò)骨移植26周測(cè)試，已在中國(guó)成功授權(quán)應(yīng)用。

氟磷灰石(F-HA)比磷灰石更為穩(wěn)定，氟磷灰石擁有較高的成骨活性，能夠促進(jìn)骨細(xì)胞增殖和分化，具有更好的骨整合能力。且F-HA釋放的氟離子可以作為抗菌劑，抑制細(xì)菌感染，從而防止感染造成的植入失敗。

圖8所示為HA-PEEK復(fù)合材料的主要應(yīng)用領(lǐng)域，包括應(yīng)用于脊骨、關(guān)節(jié)、骨骼和多孔/微孔材料。

圖9所示為涉及HA-PEEK復(fù)合材料的主要申請(qǐng)人。圖中可見，在申請(qǐng)人方面，申請(qǐng)量最高的為日本的特殊陶業(yè)株式會(huì)社，相較于CFR-PEEK復(fù)合材料的申請(qǐng)人排名情況，HA-PEEK復(fù)合材料的主要申請(qǐng)人中，中國(guó)申請(qǐng)人更多，包括南寧越洋科技有限公司、上海交通大學(xué)、江蘇奧康尼醫(yī)療科技發(fā)展有限公司、清華大學(xué)和吉林大學(xué)，占據(jù)5席。

圖10所示為HA-PEEK復(fù)合材料全球?qū)＠闹饕暾?qǐng)國(guó)家/地區(qū)布局。在申請(qǐng)國(guó)家方面，中國(guó)以較大優(yōu)勢(shì)領(lǐng)先美國(guó)，而中美兩國(guó)仍然是領(lǐng)跑國(guó)家，相對(duì)其他國(guó)家/地區(qū)占有較大優(yōu)勢(shì)。

圖11所示為HA-PEEK復(fù)合材料的技術(shù)功效分布，其反映了HA-PEEK復(fù)合材料改性的重點(diǎn)方向。從HA-PEEK復(fù)合材料總體改進(jìn)趨勢(shì)可以看出高穩(wěn)定性、低復(fù)雜性、高強(qiáng)度、高相容性是本領(lǐng)域最主要的改進(jìn)方向。

2007年，日本特殊陶業(yè)株式會(huì)社研發(fā)了一種生物-植入物(JP2009061104A)，其力學(xué)性能接近于骨骼或牙齒的機(jī)械性能，并具有植入體內(nèi)后與骨骼結(jié)合的功能，在表面具有多孔層的基材(PEEK)和通過(guò)聚集分布在基材的部分或全部表面上的生物活性物質(zhì)(β-羥基磷灰石)的晶體形成的多個(gè)晶體聚集體。

2017年，南寧越洋科技有限公司研發(fā)了一種具有PLLA/nHA表面活性涂層的仿人工骨人工牙的制備方法(CN106178105A)。該仿人工骨人工牙可充分發(fā)揮PEEK復(fù)合材料和PLLA/nHA復(fù)合材料的優(yōu)秀特性，楊氏彈性模量與人體骨相近，可以避免遮擋現(xiàn)象，涂層穩(wěn)定性好，降解時(shí)間與骨的生長(zhǎng)周期相符，可長(zhǎng)期使用。

3 玻璃纖維增強(qiáng)PEEK復(fù)合材料

圖12所示為玻璃纖維增強(qiáng)PEEK復(fù)合材料的主要應(yīng)用領(lǐng)域，包括用于脊骨、植牙、骨骼、植入血管中的濾器、假體、支架等、關(guān)節(jié)以及多孔或微孔材料等。

圖13所示為涉及玻璃纖維增強(qiáng)PEEK復(fù)合材料的主要申請(qǐng)人，與前2種復(fù)合材料不同的是，涉及玻璃纖維增強(qiáng)PEEK復(fù)合材料的申請(qǐng)人中，申請(qǐng)量最高的為南寧越洋科技有限公司，但排名前10的申請(qǐng)人中，也僅有2個(gè)申請(qǐng)人為國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人，即南寧越洋科技有限公司和上海交通大學(xué)。可以看出上海交通大學(xué)在針對(duì)PEEK改性的領(lǐng)域具有很強(qiáng)的研發(fā)實(shí)力。

而涉及玻璃纖維增強(qiáng)PEEK復(fù)合材料的申請(qǐng)人中，排名前10的仍以國(guó)外申請(qǐng)人為主，其中包括A.M.surgical、柯惠有限合伙公司、賀利氏醫(yī)療有限公司、索爾維特殊聚合物美國(guó)有限責(zé)任公司。

圖14所示為玻璃纖維增強(qiáng)PEEK復(fù)合材料的技術(shù)功效分布。3種材料增強(qiáng)PEEK的總體趨勢(shì)可以看出高穩(wěn)定性、低成本、高安全性始終是本領(lǐng)域的普遍追求，而對(duì)于玻璃纖維增強(qiáng)PEEK復(fù)合材料，降低復(fù)雜性并提高強(qiáng)度是該領(lǐng)域重點(diǎn)改進(jìn)方向。

2009年，英威寶(Invibio)公司開發(fā)了一種制PEEK-活性玻璃多孔植入材料的方法(相關(guān)專利EP2300516A，US20110230590A1)。該方法首次實(shí)現(xiàn)了PEEK與活性玻璃通過(guò)傳統(tǒng)的擠出機(jī)進(jìn)行熔融共混，而在此之前的廣泛認(rèn)知是PEEK無(wú)法與活性玻璃一起熔融處理，活性玻璃會(huì)與PEEK在熔化處理溫度下發(fā)生反應(yīng)。擠出共混的方式使得PEEK與活性玻璃的復(fù)合更為簡(jiǎn)便，而且更具有通用性，擠出形成的粒料可以方便的熔融加工成各種植入部件。

2016年，南寧越洋科技有限公司研發(fā)了一種用于修復(fù)骨缺損的高韌性超耐磨人工骨(CN105816917A)，所述人工骨采用內(nèi)外2層結(jié)構(gòu)。由于生物活性玻璃陶瓷與骨的結(jié)合比羥基磷灰石強(qiáng)度高，PEEK樹脂與生物活性玻璃陶瓷的結(jié)合性也比碳纖維與羥基磷灰石之間的結(jié)合要好，人工骨既有足夠的力學(xué)性能，又有很好的生物相容性，其力學(xué)性能、生物相容性和骨結(jié)合強(qiáng)度均優(yōu)于常規(guī)人工骨產(chǎn)品。

可以看出，國(guó)外公司對(duì)于PEEK醫(yī)用材料領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)以及技術(shù)研發(fā)的重視，而國(guó)內(nèi)在這一領(lǐng)域中的研究仍停留在實(shí)驗(yàn)研究階段，缺少能夠?qū)嶋H投入應(yīng)用的產(chǎn)品牌號(hào)以及醫(yī)用產(chǎn)品。在技術(shù)發(fā)展方向方面，一方面，針對(duì)PEEK生物相容性、力學(xué)性能等方面的改性是今后的研究重點(diǎn)，另一方面，隨著CAD/CAM數(shù)字加工和3D打印技術(shù)的飛速發(fā)展，在不久的將來(lái)，勢(shì)必會(huì)使產(chǎn)品的制備更加的精確和便捷，這種發(fā)展趨勢(shì)將促進(jìn)PEEK醫(yī)用材料的廣泛應(yīng)用。

審核編輯 ：李倩